Antifungal Drug “Amphotericin B” :-
Amphotericin use for superficial and deep (systemic) fungal infections.
A disquietening trend after 1950s has been the emergence of more sinister type of fungal infections which are, to a large extent, iatrogenic. These are associated with the use of broad spectrum antibiotics, corticosteroids, cytotoxic drugs, indwelling catheters and implants and emergence of AIDS. As a result of breakdown of host defence mechanisms, saprophytic fungi easily invade living tissue.
Many topical antifungals have been available since the antiseptic era. Two important antibiotics: Amphotericin B-to deal with systemic mycosis and griseofulvin-to supplement attack on dermatophytes were introduced around 1960. Antifungal property of flucytosine was noted in 1970, but it could serve only as a companion drug to amphotericin. The development of imidazoles in the mid 1970s and triazoles in 1980s has been an advancement. Some new compounds like terbinafine have been added recently.
Amphotericin सतही और गहरे (प्रणालीगत) फंगल संक्रमण के लिए उपयोग की जाने वाली दवाएं हैं।
1950 के दशक के बाद एक चिंताजनक प्रवृत्ति अधिक भयावह प्रकार के कवक संक्रमणों का उदय रही है, जो काफी हद तक, आईट्रोजेनिक हैं। ये व्यापक स्पेक्ट्रम एंटीबायोटिक दवाओं, कॉर्टिकोस्टेरॉइड्स, साइटोटोक्सिक दवाओं, रहने वाले कैथेटर और प्रत्यारोपण और एड्स के उद्भव से जुड़े हैं। मेजबान रक्षा तंत्र के टूटने के परिणामस्वरूप, सैप्रोफाइटिक कवक आसानी से जीवित ऊतक पर आक्रमण करते हैं।
एंटीसेप्टिक युग के बाद से कई सामयिक एंटिफंगल उपलब्ध हैं। दो महत्वपूर्ण एंटीबायोटिक्स: Amphotericin B-सिस्टमिक माइकोसिस से निपटने के लिए और ग्रिसोफुलविन-टू-सप्लीमेंट अटैक डर्माटोफाइट्स पर 1960 के आसपास पेश किया गया था। फ्लुसाइटोसाइन की एंटिफंगल संपत्ति को 1970 में नोट किया गया था, लेकिन यह केवल एम्फोटेरिसिन के लिए एक साथी दवा के रूप में काम कर सकता था। 1970 के दशक के मध्य में इमिडाज़ोल और 1980 के दशक में ट्राईज़ोल्स का विकास एक प्रगति रही है। टेरबिनाफाइन जैसे कुछ नए यौगिकों को हाल ही में जोड़ा गया है।
Vomiting with Amphotericin B :-
Ondansetron :
It is the prototype of a new class of antiemetic drugs developed to control cancer chemotherapy/radiotherapy induced vomiting and later found to be highly effective in postoperative nausea and vomiting as well. It blocks the depolarizing action of 5-HT through 5-HT; receptors on vagal afferents in the g.i.t. as well as in NTS and CTZ. Cytotoxic drugs/ radiation produce nausea and vomiting by causing cellular damage → release of mediators including 5-HT from intestinal mucosa→ activation of vagal afferents in the gut → emetogenic impulses to the NTS and CTZ. Ondansetron blocks emetogenic impulses both at their peripheral origin and their central relay. It does not block dopamine receptors and apomorphine or motion sickness induced vomiting. A weak gastrokinetic action due to 5-HT3, blockade has been detected, but it is clinically insignificant. A minor 5-HT4 antagonistic action has also been shown .
Pharmacokinetics of Ondansetron:
Oral bioavailability of ondan- setron is 60-70% due to first pass metabolism. It is hydroxylated by CYP 1A2, 2D6 and 3A but no clinically significant drug interactions have been noted. It is eliminated in urine and faeces, mostly as metabolites; t½ being 3-5 hrs, and duration of action 4-12 hr.
Dose and efficacy:
For cisplatin and other highly emetogenic drugs-8 mg i.v. by slow injection over 15 min ½ hr before chemotherapeutic infusion, followed by 2 similar doses 4 hour apart. To prevent delayed emesis 8 mg oral is given twice a day for 3-5 days. For postoperative nausea/ vomiting 4-8 mg i.v. given before induction is repeated 8 hourly. For less emetogenic drugs and for radiotherapy an oral dose of 8 mg is given 1-2 hr prior to the procedure and repeated twice 8 hrly. It is effective in 60- 80% cases; similar to or better than high doses of metoclopramide, and does not cause dystonias or sedation like the latter.
EMESET, VOMIZ, OSETRON, EMSETRON 4,8 mg tabs, 2 mg/ml inj in 2 ml and 4 ml amps.
Antifungal spectrum Amphotericin B :
Amphotericin B is active against a wide range of yeasts and fungi-Candida albicans, Histoplasma capsulatum, Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Torulopsis, Rhodotorula, Aspergillus, Sporothrix etc. Dermatophytes are inhibited concentrations of AMB attained in infected skin are low and ineffective. It is fungicidal at high and static at low concentrations.
Resistance to Amphotericin B during therapy has been rarely noted among Candida in a selected group of leucopenic cancer patients, but it is not a problem in the clinical use of the drug.
Amphotericin B is also active on various species of Leishmania.
Pharmacokinetics Amphotericin B :
Amphotericin B is not absorbed; can be given orally for intestinal candidiasis without systemic toxicity. Administered i.v. as a suspen- sion made with the help of deoxycholate (DOC), It gets widely distributed in the body, but penetration in CSF is poor. It binds to sterols in tissues and to lipoproteins in plasma and stays in the body for long periods. The terminal elimination t½ is 15 days. About 60% of Amphotericin B (AMB) is metabolized in the liver. Excretion occurs slowly both in urine and bile, but urinary concentration of active drug is low.
एंटिफंगल स्पेक्ट्रम यह यीस्ट और कवक की एक विस्तृत श्रृंखला के खिलाफ सक्रिय है- कैंडिडा अल्बिकन्स, हिस्टोप्लाज्मा कैप्सुलटम, क्रिप्टोकोकस नियोफॉर्मन्स, ब्लास्टोमाइसेस डर्माटिडिडिस, कोकिडायोइड्स इमिटिस, टोरुलोप्सिस, रोडोटोरुला, एस्परगिलस, स्पोरोथ्रिक्स आदि। डर्माटोफाइट्स संक्रमित त्वचा में एएमबी की कम सांद्रता प्राप्त होती है और अप्रभावी। यह उच्च स्तर पर कवकनाशी है और कम सांद्रता पर स्थिर है।
इन विट्रो में, लेकिन ल्यूकोपेनिक कैंसर रोगियों के एक चयनित समूह में कैंडिडा के बीच चिकित्सा के दौरान एएमबी के प्रतिरोध को शायद ही कभी नोट किया गया है, लेकिन यह दवा के नैदानिक उपयोग में कोई समस्या नहीं है।
एएमबी लीशमैनिया की विभिन्न प्रजातियों पर भी सक्रिय है।
यह अवशोषित नहीं होता है; प्रणालीगत विषाक्तता के बिना आंतों की कैंडिडिआसिस के लिए मौखिक रूप से दिया जा सकता है। प्रशासित डीऑक्सीकोलेट (डीओसी), फार्माकोकाइनेटिक्स की मदद से किए गए निलंबन के रूप में यह शरीर में व्यापक रूप से वितरित हो जाता है, लेकिन सीएसएफ में प्रवेश खराब है। यह ऊतकों में स्टेरोल और प्लाज्मा में लिपोप्रोटीन को बांधता है और लंबे समय तक शरीर में रहता है। टर्मिनल उन्मूलन t½ 15 दिन है। एएमबी का लगभग 60% यकृत में चयापचय होता है। मूत्र और पित्त दोनों में उत्सर्जन धीरे-धीरे होता है, लेकिन सक्रिय दवा की मूत्र सांद्रता कम होती है।
Administration and dose of Amphotericin B :
Amphotericin B can administered orally (50-100 mg QID) for intestinal moniliasis; also topically for vaginitis, otomycosis etc.
FUNGIZONE OTIC 3% ear drops.
For systemic mycosis, it is available as dry powder along with DOC for extemporaneous dispersion before use:
FUNGIZONE INTRAVENOUS, MYCOL 50 mg Vital.
Amphotericin B is first suspended in 10 ml water and then diluted to 500 ml with glucose solution. Initially 1 mg test dose is injected i.v. over 20 minutes. If no serious reaction follows 0.3 mg/kg is infused over 4-8 hours. Daily dose may be gradually increased to 0.7 mg/kg depending on tolerance of the patient. The total dose of AMB for majority of cases is 3-4 g given over 2-3 months.
Intrathecal injection of 0.5 mg twice weekly has been given in fungal meningitis.
New Amphotericin B formulations:
In an attempt to improve tolerability of i.v. infusion of Amphotericin B (AMB), reduce its toxicity and achieve targeted delivery, 3 new lipid formulations of AMB have been produced.
(a) Amphotericin B lipid complex (ABLC):
Contains 35% AMB incorporated in ribbon like particles of dimyristoyl phospholipids.
(b) Amphotericin B colloidal dispersion (ABCD):
Disc shaped particles containing 50% each of AMB and cholesteryl sulfate are prepared as aqueous dispersion.
(c) Liposomal Amphotericin B (small unilamellar vesicles; SUV):
Consists of 10% AMB incorporated in uniform sized (60-80 nM) unilamellar liposomes made up of lecithin and other biodegradable phospholipids.
The special features of these preparations are:
They produce milder acute reaction (specially liposomal formulation) on i.v. infusion.
They can be used in patients not tolerating infusion of conventional AMB formulation.
They have much lower nephrotoxicity.
They cause minimal anaemia.
The liposomal preparation delivers (Amphotericin B) AMB specially to reticuloendothelial cells in liver and spleen-particulariy valuable for Kala azar and in immunocompromised patients.
However, some preparations, specially ABLC and ABCD, produce lower Amphotericin B (AMB) levels and their efticae) relative to conventional formulation is not higher.
आंतों के मोनिलियासिस के लिए एम्फोटेरिसिन बी मौखिक रूप से (50-100 मिलीग्राम क्यूआईडी) प्रशासित किया जा सकता है; योनिशोथ, ओटोमाइकोसिस आदि के लिए भी शीर्ष पर।
फंगिज़ोन ओटिक 3% ईयर ड्रॉप्स।
प्रणालीगत माइकोसिस के लिए, यह उपयोग करने से पहले डीओसी के साथ सूखे पाउडर के रूप में उपलब्ध है:
FUNGIZONE INTRAVENOUS, MYCOL 50 mg वाइटल।
इसे पहले 10 मिली पानी में निलंबित किया जाता है और फिर ग्लूकोज के घोल से 500 मिली तक पतला किया जाता है। प्रारंभ में 1 मिलीग्राम परीक्षण खुराक इंजेक्ट किया जाता है iv. 20 मिनट से अधिक। यदि कोई गंभीर प्रतिक्रिया नहीं होती है तो 0.3 मिलीग्राम / किग्रा 4-8 घंटों में डाला जाता है। रोगी की सहनशीलता के आधार पर दैनिक खुराक को धीरे-धीरे 0.7 मिलीग्राम/किलोग्राम तक बढ़ाया जा सकता है। अधिकांश मामलों के लिए एएमबी की कुल खुराक 3-4 ग्राम है जो 2-3 महीनों में दी जाती है।
फंगल मेनिनजाइटिस में 0.5 मिलीग्राम साप्ताहिक दो बार इंट्राथेकल इंजेक्शन दिया गया है।
नई एम्फोटेरिसिन बी फॉर्मूलेशन:
की सहनशीलता में सुधार करने के प्रयास में iv. एएमबी के जलसेक, इसकी विषाक्तता को कम करने और लक्षित वितरण प्राप्त करने के लिए, एएमबी के 3 नए लिपिड फॉर्मूलेशन का उत्पादन किया गया है।
(ए) एम्फोटेरिसिन बी लिपिड कॉम्प्लेक्स (एबीएलसी): इसमें ३५% एएमबी होता है जो रिबन में डिमिरिस्टॉयल फॉस्फोलिपिड के कणों की तरह शामिल होता है।
(बी) एम्फोटेरिसिन बी कोलाइडल फैलाव (एबीसीडी): एएमबी और कोलेस्टेरिल सल्फेट में से प्रत्येक में ५०% युक्त डिस्क के आकार के कणों को जलीय फैलाव के रूप में तैयार किया जाता है।
(सी) लिपोसोमल एम्फोटेरिसिन बी (छोटे यूनीमेलर वेसिकल्स; एसयूवी): लेसिथिन और अन्य बायोडिग्रेडेबल फॉस्फोलिपिड्स से बने एकसमान आकार (60-80 एनएम) यूनीमेलर लिपोसोम में शामिल 10% एएमबी से मिलकर बनता है।
इन तैयारियों की विशेष विशेषताएं हैं:
वे iv पर हल्के तीव्र प्रतिक्रिया (विशेष रूप से लिपोसोमल फॉर्मूलेशन) उत्पन्न करते हैं। आसव।
उनका उपयोग उन रोगियों में किया जा सकता है जो पारंपरिक एएमबी फॉर्मूलेशन के जलसेक को बर्दाश्त नहीं कर सकते हैं।
उनमें नेफ्रोटॉक्सिसिटी बहुत कम होती है।
वे न्यूनतम एनीमिया का कारण बनते हैं।
लिपोसोमल तैयारी एएमबी को विशेष रूप से यकृत और प्लीहा में रेटिकुलोएन्डोथेलियल कोशिकाओं तक पहुंचाती है-विशेष रूप से कालाजार और प्रतिरक्षाविज्ञानी रोगियों के लिए मूल्यवान है।
हालांकि, कुछ तैयारी, विशेष रूप से एबीएलसी और एबीसीडी, पारंपरिक फॉर्मूलेशन के सापेक्ष कम एएमबी स्तर और उनके प्रभाव उत्पन्न करते हैं) अधिक नहीं है।
Adverse effects of Amphotericin B :
The toxicity of Amphotericin B (AMB) is high.
(a) Acute reaction of Amphotericin B :
This occurs with each infusion and consists of chills, fever, aches and pain all over, nausea, vomiting and dyspnoea lasting 2-5 hr probably due to release of cytokines (IL, TNFa). When these are severe-the dose is increased gradually of Amphotericin B. Usually the intensity of reaction decreases with continued medication. Injection of hydrocortisone 0.6 mg/kg with the infusion may reduce the intensity of reaction.
Thromboflebitis of the injected vein can occur.
(b) Long term toxicity of Amphotericin B :
Nephrotoxicity is the most important. It occurs fairly uniformly and is dose related: manifestations are-azotemia, reduced g.f.r., acidosis, hypokalemia and inability to concentrate urine. It reverses slowly and often incompletely after stoppage of therapy.
Anaemia: Most patients develop slowly progressing anaemia which is due to bone marrow depression. It is largely reversible.
CNS toxicity of Amphotericin B :
Occurs only on intrathecal injection-headache, vomiting, nerve palsies etc.
एएमबी की विषाक्तता अधिक है।
(ए) तीव्र प्रतिक्रिया यह प्रत्येक जलसेक के साथ होता है और इसमें ठंड लगना, बुखार, दर्द और दर्द होता है, मतली, उल्टी और डिस्पेनिया 2-5 घंटे तक रहता है, शायद साइटोकिन्स (आईएल, टीएनएफए) की रिहाई के कारण। जब ये गंभीर हों- खुराक धीरे-धीरे बढ़ाई जाती है। आमतौर पर निरंतर दवा के साथ प्रतिक्रिया की तीव्रता कम हो जाती है। जलसेक के साथ हाइड्रोकार्टिसोन 0.6 मिलीग्राम / किग्रा का इंजेक्शन प्रतिक्रिया की तीव्रता को कम कर सकता है।
इंजेक्शन वाली नस का थ्रोम्बोफ्लिबिटिस हो सकता है।
(बी) दीर्घकालिक विषाक्तता नेफ्रोटॉक्सिसिटी सबसे महत्वपूर्ण है। यह काफी समान रूप से होता है और खुराक से संबंधित है: अभिव्यक्तियाँ हैं-एज़ोटेमिया, कम जी.एफ.आर., एसिडोसिस, हाइपोकैलिमिया और मूत्र को केंद्रित करने में असमर्थता। यह चिकित्सा के रुकने के बाद धीरे-धीरे और अक्सर अपूर्ण रूप से उलट जाता है।
रक्ताल्पता: अधिकांश रोगी धीरे-धीरे प्रगति करते हुए रक्ताल्पता विकसित करते हैं जो अस्थि मज्जा अवसाद के कारण होता है। यह काफी हद तक प्रतिवर्ती है।
सीएनएस विषाक्तता: केवल इंट्राथेकल इंजेक्शन-सिरदर्द, उल्टी, तंत्रिका पक्षाघात आदि पर होता है।
Uses of Amphotericin B :
Amphotericin B can be used topically for oral, vaginal and cutaneous candidiasis and otomycosis.
It is the most effective drug for various types of systemic mycoses and is the gold standard of antifungal therapy. However, because of higher toxicity of Amphotericin B (AMB), the azole antifungals are now preferred in conditions where their efficacy approaches that of AMB.
Leishmaniasis: It is a reserve drug for resistant cases of Kala azar and mucocutaneous leishmaniasis.
Interactions :
Flucytosine has supra-additive action with AMB in the case of fungi sensitive to both (AMB- Amphotericin B increases the penetration of 5-FC into the fungus).
Rifampin and minocycline, though not antifungal in their own right, potentiate AMB.
Aminoglycosides, vancomycin, cyclosporine and other nephrotoxic drugs enhance the renal impairment caused by Amphotericin B (AMB).
उपयोग:
एम्फोटेरिसिन बी का उपयोग मौखिक, योनि और त्वचीय कैंडिडिआसिस और ओटोमाइकोसिस के लिए शीर्ष रूप से किया जा सकता है।
यह विभिन्न प्रकार के प्रणालीगत मायकोसेस के लिए सबसे प्रभावी दवा है और एंटिफंगल चिकित्सा का स्वर्ण मानक है। हालांकि, एएमबी की उच्च विषाक्तता के कारण, एज़ोल एंटीफंगल को अब उन स्थितियों में पसंद किया जाता है जहां उनकी प्रभावकारिता एएमबी के करीब पहुंचती है।
लीशमैनियासिस: यह कालाजार और म्यूकोक्यूटेनियस लीशमैनियासिस के प्रतिरोधी मामलों के लिए आरक्षित दवा है।
Interactions of Amphotericin B :
दोनों के प्रति संवेदनशील कवक के मामले में फ्लुसाइटोसाइन में एएमबी के साथ सुपर-एडिटिव क्रिया होती है (एएमबी कवक में 5-एफसी के प्रवेश को बढ़ाता है)।
रिफैम्पिन और मिनोसाइक्लिन, हालांकि अपने आप में एंटिफंगल नहीं हैं, एएमबी को प्रबल करते हैं।
अमीनोग्लाइकोसाइड्स, वैनकोमाइसिन, साइक्लोस्पोरिन और अन्य नेफ्रोटॉक्सिक दवाएं एएमबी के कारण होने वाले गुर्दे की हानि को बढ़ाती हैं।